科技人物

每天，我们的大脑都在上演一场精密的“交通调控”：兴奋性神经元踩下油门，抑制性神经元负责刹车，多巴胺神经元参与奖赏、运动与动机调节，5-羟色胺系统影响情绪与幸福感……一旦这些系统失衡，便可能引发多种神经系统疾病。

王国昊（左一）指导学生实验

在中国科学院昆明动物研究所（以下简称“昆明动物所”），王国昊研究员正带领团队，试图读懂大脑的这套“交通信号系统”，探索脑神经疾病遗传机制中的奥秘，寻求其间的平衡术，最终推动基础研究向临床转化。

从肿瘤到大脑

在王国昊的科研“版图”上，“脂质过氧化”是一个关键词。

脂质过氧化是指细胞膜中的多不饱和脂肪酸在活性氧（ROS）作用下发生氧化反应，生成一类不稳定产物，如丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）等，是氧化应激的重要标志。这些分子可破坏细胞膜结构，诱导蛋白和DNA损伤，激活炎症反应，最终导致细胞死亡并引发功能障碍。

“肿瘤干细胞对过氧化脂质产物很敏感，从一定程度上讲，过氧化脂质产物能够杀死肿瘤干细胞，进而抑制肿瘤发生与发展。”王国昊说。2017年进入美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所后，他就在侯宪玉教授的指导下，延续研究实验室前期发现的小GTP酶ADP-核糖基化因子1（ARF1），围绕ARF1开展研究。ARF1是调控脂质代谢、线粒体功能、囊泡运输及膜信号转导的重要分子，其功能具有明显的组织和亚细胞定位特异性。通过构建ARF1条件性敲除小鼠模型，团队发现ARF1对肿瘤干细胞的生存至关重要。然而，在进一步研究中，一个出人意料的现象出现了：ARF1缺失导致脂质过氧化产物积累，同时对神经元产生严重损伤，诱发神经退行性改变。这一发现与他博士期间在李晓江教授指导下积累的神经退行性疾病研究经验不谋而合。在此基础上，他开始系统探索脂质过氧化与神经退行性疾病之间的关系。2020年进入NIH国家神经疾病与中风研究所陆伟教授团队后，这一方向得到进一步深入。

在成年小鼠全身进行条件敲除ARF1后，这些小鼠出现了神经退行性疾病的表型。随着多次重复实验，他确定这不是意外，当敲除ARF1以后，小鼠就会随着时间的延长，出现体重降低、后肢运动缓慢、步伐紊乱、肌肉萎缩、颤抖、嗜睡等现象，最终因为无法自主进食与饮水而死亡。经过四五年的研究，他证明神经元特异敲除ARF1后，会导致神经元中过氧化脂质累积，神经元释放过氧化脂质到小胶质细胞，并激活小胶质细胞内的NLRP3炎症体；敲除NLRP3蛋白相关的炎症小体，则可抑制ARF1诱导的神经元脱髓鞘和神经退行性病变。不仅如此，他们还从NIH脑库中获得多发性硬化和肌萎缩脊髓侧索硬化症捐赠的小脑、脑干和脊髓样品，通过切片免疫组化染色和蛋白质印记法进行对比研究，发现多发性硬化和肌萎缩脊髓侧索硬化症患者也存在ARF1蛋白表达下降和NLRP3炎症体激活的病理现象。这与国际上其他研究组报道的阿尔茨海默病病人中存在NLRP3炎症体激活的现象类似。2021年11月，相关研究在《自然·衰老》上发表，王国昊为该文章的第一作者和并列通讯作者。

“肿瘤干细胞依赖脂质供能维持其干性，但大脑中的过氧化脂质过载却成为神经退行性病变的推手。就像坐在一个跷跷板上，一头按下去，另一头就起来了，我们得想办法把它平衡好。”王国昊说。这几年，他一直在思考如何能开发出“更精准、更靶向的方法”，使其在治疗神经退行性疾病时只作用于大脑，不会影响其他器官，而这还需要一定的时间去探索。

寻找成瘾开关

如果说ARF1揭示的是脂质代谢失衡如何将神经元推向退行性病变，那么另一个神秘的跨膜蛋白则指向了神经系统另一类常见疾病——酒精成瘾行为。世界卫生组织数据显示，全球约有4亿人，约占15岁及以上人口的7%，患有酒精使用障碍。其中，2.09亿人，约占全球成年人口的3.7%，患有酒精依赖症。更严重的是，每年有近300万人死于酒精使用。酒精滥用，已经成为仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤的世界公共卫生问题，给社会带来了沉重的负担。然而，酒精作用于大脑神经元的分子机制，尤其是其产生的抗焦虑和镇静/催眠效应，长期以来都是一个谜。

“酒精在大脑中的主要作用靶点之一是参与调控抑制性突触传递的γ-氨基丁酸（GABA）受体。”王国昊表示，酒精作为部分激动剂会增强γ-氨基丁酸A型受体（GABAA Rs）的功能，还可以调节多巴胺奖赏环路。“其中，GABAA受体最受关注，它在酒精急性和长期效应中呈现出明显的作用。”

在NIH国家神经疾病与中风研究所工作期间，王国昊在合作导师陆伟教授及实验室其他成员的协助下，从长期酗酒患者的大脑组织入手，研究膜蛋白在酒精成瘾患者大脑中是如何变化的。他们从NIH脑库中获得6个正常人和6个酗酒者的大脑海马组织样本，并通过对人类大脑海马膜蛋白进行分离纯化和定量质谱学分析，找到一系列在表达水平上有变化的膜蛋白，最终发现了一个此前未被表征的跨膜蛋白——TMEM132B。这个蛋白在酒精成瘾患者的死后脑组织中的表达呈现出显著下调的特征。

对整个团队来说，这像是发现了一个新大陆。在十字迷宫实验中，当他们给野生型和TMEM132B基因敲除小鼠注射低剂量酒精后，这些TMEM132B基因敲除小鼠在十字架开放区的活动次数明显减少；而注射醉酒剂量的酒精时，这些小鼠更不容易醉酒。而且，相比野生型小鼠，TMEM132B基因敲除小鼠在注射等剂量的酒精后，其达到失去知觉状态时所需要的时间更久，从失去知觉中苏醒过来的时间也更短。敲除TMEM132B基因的小鼠，在训练一周后，饮酒量明显超过对照组的野生小鼠，也会有更严重的酗酒行为。这意味着，TMEM132B是调控酒精作用的关键分子开关，它能参与感受酒精调节GABAA受体的生理功能，TMEN132B蛋白能够抑制小鼠的饮酒行为和增强酒精的降焦虑、镇定和催眠功能。

相关成果在《细胞》上发表后，被认为为酒精行为效应分子机制解析提供了新视角，并为临床治疗酒精成瘾及新药研发提供了新的理论指导。但王国昊却清醒地指出，这项研究并没有排除其他神经递质及其受体等在调节酒精行为效应上的功能，而酒精如何调控多巴胺神经元释放多巴胺的奖赏行为也值得深入研究。“我们的研究仍存在局限性，未来还有很多可以拓展的空间。”王国昊说。

新起点，新未来

2025年暑假，王国昊入职中国科学院昆明动物研究所，开启了科研生涯的新篇章。依托遗传进化与动物模型全国重点实验室和模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）这两个国家级大平台，他致力于构建外界环境因素诱导和遗传修饰的神经系统疾病动物模型，并深入研究相关脑疾病的发病机制。

“灵长类跟人更近，脑形态要更相似一些。”王国昊解释道。昆明动物所拥有宝贵的灵长类实验资源，对于研究复杂的神经精神疾病具有不可替代的优势。他希望在更接近人类的模型上，验证和深化从其他模式生物中得到的发现，为疾病干预寻找关键靶点。目前，他已经组建起一支7人团队，正在围绕两个方向开展研究：一是继续深入探究神经递质失衡在神经系统疾病中的作用，探索开发相关治疗的可能手段；二是从酒精扩展至尼古丁、槟榔等多物质成瘾机制研究。“我目前的工作更侧重基础研究，把基础搞清楚了，才能找到切实可行的应用方向。不过，我们终究会走向转化，成果落地了，才能真正服务于社会。”

作为一位新晋导师，王国昊总是透过学生想起自己的来时路。由于要长年与模式动物打交道，初入科研路时的他要花很多时间去做“铲屎官”。“科研不总是想象中高大上的样子，很多精力都要花在基础的、单调的工作上，如果没有兴趣，很难坚持下来。”王国昊说。在上海交通大学硕士阶段接触科研时，他在许煜泉、黄显清老师的指导下从事微生物抗生素吩嗪-1-羧酸(呻嗪霉素)和藤黄绿菌素的合成机制研究；到中国科学院遗传与发育生物学研究所博士阶段，他在李晓江教授教诲下，走进神经退行性疾病领域；而后，他又在NIH国家癌症研究所、神经疾病与中风研究所得到侯宪玉、陆伟两位导师的教导，科研体系也越发精进成熟。“导师们教会了我什么是科研，引领我完成了方向上的跨越，也让我有了更多的视野和探索的空间。”

从微生物代谢到神经退行性疾病，再到肿瘤干细胞和成瘾机制研究，这条跨越多个领域的科研路径，也让他更加坚定：“只要保持好奇心和探索欲，就一定能不断发现新的问题与答案。”在昆明动物所这个大家庭，他相信团队内团结协作、努力奋斗，并积极与他人合作，未来将会更美好。

【我们尊重原创，也注重分享。版权原作者所有，如有侵犯您的权益请及时联系，我们将第一时间删除。分享内容不代表本网观点，仅供参考。】