生命之光
如果让你携带现在的记忆重生到童年，你会选择记住当年的高考答案，还是某期彩票的开奖号码呢？这种“携带记忆重生”的桥段也成为了很多网络小说的主题。虽然对于整个人来说这还只是幻想，但是对于单个细胞来说，这一幻想已经变成了现实！
2023年10月12日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，联合中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组、任捷课题组，在《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）上，在线发表了题为Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究论文。在论文中，作者报道了新发现的SOX5基因，可以让细胞在不改变细胞身份（携带自身“记忆”）的前提下发生细胞更生，让已衰老的细胞重新年轻活化。
这一发现为研究细胞衰老过程、治疗衰老相关的疾病等问题提供了新的研究思路。那么，这一基因是如何被发现的呢？它对细胞的更生又有哪些重要意义呢？
图1 文章标题截图（图片来源：cell）
抗衰之路的曲折探索
人体是由细胞组成的，人的衰老与人体细胞的衰老密不可分。细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退，细胞内基因、蛋白质和细胞器也会发生显著的改变。细胞不再像年轻时那样充满活力，各种反应速度减慢，从而导致整体的生理功能也发生退化。
细胞衰老与机体的衰老及疾病等具有重要关联，深入研究细胞衰老现象，有利于预防和治疗相关疾病。因此，科学家很早就开始研究细胞衰老过程中的分子生物学，尝试开发逆转衰老的方法。简单地说，就是让细胞得以“返老还童”，重新恢复活力。
此前，中国科学院动物研究所刘光慧研究员及合作者，利用最新的体细胞重编程技术，成功逆转了儿童早衰症患者身体中已经衰老的成纤维细胞。
儿童早衰症是一种罕见的遗传病，患者在婴幼儿时期就表现出皱纹、掉发、动脉硬化、身体虚弱等一系列老年症状，并通常在13岁之前死于各种老年病。这种病的病因是基因突变导致的全身细胞的过早而不可逆的衰老。
图2 儿童早衰症患者（左图），正常人类细胞核（右上）以及患儿细胞核（右下）（图片来源：参考文献2）
刘光慧研究员团队成功使得患者的成纤维细胞发生“时光倒流”，采用的方法是向细胞中注入“山中四因子”，这是2012年诺贝尔奖获得者山中伸弥发现的4个转录因子——Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc（合称OSKM），能够使细胞发生时钟逆转。
虽然最后的结果是患病细胞的衰老得到了逆转，但“山中四因子”在治病的同时也带来很多风险。其中最大的问题是，山中四因子在使细胞“返老还童”的同时也一并擦除了细胞的分化状态，改变了细胞身份。重编程后的细胞虽然重获新生，但它也失去了自己的记忆。
也就是说，细胞虽然“返老还童”了，但是彻底成为了无知懵懂的小孩子，不知道自己肩负的生理功能是什么了，虽然重新变得年轻，但却忘了自己肩负的责任。
图3 山中因子在体细胞重新编程中的作用
（图片来源：参考文献3）
还有一个问题是，国际上很多科学家都在动物身上尝试使用山中因子来抗衰老，可是许多实验动物后来都死于肿瘤或癌症。看来，想用这一招来对抗衰老，还有很多问题要解决。
重新评估实验后，刘光慧研究员团队认为，山中因子可能还有些问题。于是，他们踏上了寻找新的“衰老逆转基因”的道路。
这次要寻找的新基因需要有如下几个特点：首先，能让细胞重新年轻；其次，在变年轻的同时不能抹掉细胞的记忆，要让它记得自己的功能；最后，尽量保证安全，不要产生太大的风险。
从头求索，再寻“重生”基因
既然要做，那就做到彻底。刘光慧研究员团队以自建的人间充质前体细胞体系为材料，对细胞里的两万多个基因逐一进行排查，看看到底哪些基因能够起到延缓衰老的作用。
这一筛查过程应用了一种称为“CRISPR激活”的工具。CRISPR本来是一种常见的基因编辑工具，经过改造后，这一工具可以为特定的基因带去激活因子，使其发生功能增强。刘光慧研究员团队向细胞中的两万多个基因逐个发送增强指令，观察增强哪些基因可以起到细胞更生的作用。
经过一番刻苦的排查，团队成功鉴定出了一系列的基因，这些基因在激活后，可以充分发挥延缓人间充质前体细胞衰老的效果，因此，这一系列的基因都是我们对抗细胞衰老的潜在秘密武器。
而在这些基因当中，有一个基因获得了科学家的重点关注，这就是SOX5基因。从名字就可以看出，SOX5与山中因子里的SOX2是同一基因家族里的基因，并且SOX5的激活表现出了很强的促细胞年轻化的能力。于是，科学家围绕SOX5进行了一系列后续验证。
抗衰功能验证“三重门”
要证明一个基因有抗衰老的功能，需要三个方面的线索：在分子水平上，我们要找到基因互作的证据，也就是这个基因会跟哪些基因相互影响；在细胞水平上，我们要看到这个基因对于细胞衰老的逆转；在生物个体水平上，我们需要证明这个基因真的可以使衰老的生物器官重新年轻化。
在这几个层面上，SOX5基因都没有让我们失望。
首先，在分子水平上，综合运用多种筛选技术后，科学家找到了SOX5的“接头下家”——HMGB2基因，这个基因在之前的研究中被证明是一个衰老抑制基因。SOX5可以激活HMGB2的表达，从而启动细胞的更生进程。研究还发现，如果抑制了细胞中的SOX5基因，那么HMGB2的表达也会受到抑制，细胞会加速衰老。因此，SOX5发挥作用的分子机制得到了证实。
图4 SOX5基因是其他基因的远程增强子
（图片来源：参考文献1）
其次，在细胞层面上，SOX5的表现如何呢？实验发现，SOX5确实能够让很多种的衰老人类细胞重新年轻化，难能可贵的是，这种年轻化不是简单地“时光倒流”，而是在返老还童的同时没有改变细胞的身份，就相当于让这些细胞在维持记忆的前提下重生了。
最神奇的是，SOX5基因真的可以在小鼠的身上起到“返老还童”的功能！为了研究SOX5基因在个体衰老中的功能，研究团队选择了一批老年小鼠，在它们的膝关节中进行了SOX5基因治疗。老年小鼠的膝关节往往会有骨赘和滑膜增生、炎症、软骨磨损等衰老现象，而经过SOX5治疗的小鼠膝关节中，骨赘和滑膜再生受到了显著抑制，而软骨再生能力也得到了增强，最重要的是，经过治疗后，老年小鼠的肢体抓力也获得了显著提升。看来，SOX5基因真的让这些“鼠爷爷”的腿脚重新年轻了一次。
图5 用SOX5基因为老年小鼠进行关节治疗
年轻化效果明显（图片来源：参考文献1）
当然，这种为老年小鼠治疗关节的事，山中四因子也能做，但是SOX5有两个优势是山中四因子比不了的：首先，SOX5不会导致细胞分化痕迹的擦除，也就是说不会改变细胞身份，细胞仍然能维持原有的“记忆”；另外，相比于山中的四份基因来说，SOX5是单独作战，DNA长度更短，引起的副作用可能会更少一些，治疗中也就更安全一些。
总的来说，这项研究为我们找到了一系列全新的细胞更生因子，对这些基因的研究会为我们对抗衰老带来新的可能性，也进一步加深了我们对于细胞衰老过程的理论认识。而SOX5这一特殊基因由于其优异的特性，可能成为对衰老相关的退行性疾病进行干预的潜在靶点。
参考文献：
[1] Yaobin Jing, Xiaoyu Jiang, Qianzhao Ji, Zeming Wu, Wei Wang, Zunpeng Liu, Pedro Guillen-Garcia, Concepcion Rodriguez Esteban, Pradeep Reddy, Steve Horvath, Jingyi Li, Lingling Geng, Qinchao Hu, Si Wang, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Jie Ren, Weiqi Zhang, Jing Qu, Guang-Hui Liu,Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation,Cell Stem Cell,Volume 30, Issue 11,2023,Pages 1452-1471.e10,ISSN 1934-5909,https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.007.
[2] Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005) The Cell Nucleus and Aging: Tantalizing Clues and Hopeful Promises. PLoS Biol 3(11): e395. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030395
[3] Chiavellini P, Canatelli-Mallat M, Lehmann M, Gallardo MD, Herenu CB, Cordeiro JL, Clement J, Goya RG. Aging and rejuvenation - a modular epigenome model. Aging (Albany NY). 2021 Feb 24; 13:4734-4746 . https://doi.org/10.18632/aging.202712
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