生命之光

南京大学青年科研团队一项研究获江苏首批“攀登项目”立项

如何有效地提升临床中药物研发、器官移植及修复的成功率？以南京大学模式动物研究所所长李颜领衔的青年科研团队，给出了他们的解决方案：在实验小鼠体内植入人类“类器官”，在人工环境中模拟还原最贴近人类生理特征的动态环境。最近，这项“基于人源化小鼠的类器官模型构建”科研项目获得了我省支持青年科学家首批“攀登”专项项目的立项。

在现实生活里，老鼠这种啮齿动物因为偷油吃米、传播疾病而落到了“过街老鼠人人喊打”的境地。事实上，在医疗健康领域，鼠类为人类作出了巨大贡献。在这个赋能医药产业高效研发和临床手术有效治疗的科研项目中，小鼠就是功不可没的核心“功臣”。

实验小鼠功不可没

实验小鼠来源于宠物小鼠，经过长期选择培育，目前已成为研究最清楚、最深入且应用最为广泛的啮齿类实验动物。个体小、易饲养、遗传和微生物控制方便、繁殖周期短与繁殖力强等独有特点，使其在生物医药领域被广泛应用。

早在20世纪40年代，小鼠就作为研究对象被引入到我国的实验室中。实验小鼠的应用领域非常广泛，在与人类健康相关产品的安全性评价中，大部分都会使用小鼠来进行试验。

小鼠对生物医药领域的巨大贡献，首先就是药物研发。“药物是否有效，对人体是否有毒性，是否安全，都需要通过实验小鼠来进行药物筛选性试验、毒性试验及安全性评价。除了药品，还有食品、保健品、化妆品，以及一些用于人体的生物材料，都会使用小鼠来进行安全性的评价实验。”李颜介绍。

从医学学科领域的应用方向来划分，实验小鼠的应用主要涉及肿瘤学、免疫学、遗传学、病原体所致疾病、放射学、老年病及身体各系统的疾病研究。“以肿瘤学研究为例，某些品系的小鼠自发性肿瘤与人体肿瘤在肿瘤发生学上原理十分相近，所以常选用这些自发性肿瘤模型小鼠进行抗癌药物的筛选。”李颜说，在肿瘤学研究中，还有一类常用的移植肿瘤模型--这是一种“通过接种人类肿瘤细胞”而具有免疫缺陷的小鼠，它们能帮助科学家们进行临床前的抗肿瘤药物筛选。

同时，面对那些对人类生命健康造成巨大威胁的高发疾病，如癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病等，科学家们已制备出了针对上述各种疾病的专有小鼠模型，为攻克疾病和助力生物医学研究作出了重大贡献，例如依托南大模式所成立的遗传工程小鼠资源库，通过在小鼠上表达新冠病毒的人蛋白受体，从而高度还原了新冠病毒感染的临床症状，助力我国新冠疫苗和相关药物的研发。

在小鼠体内构建“类器官”

生物医学研究离不开实验小鼠。但目前的一个行业现状是，越来越多的新药或是在小鼠身上找不到靶点，或是历经万难走到临床阶段却呈现出和小鼠完全不同的反应结果。对此，李颜介绍，主要原因在于小鼠在进化上已经与人类分道扬镳了约9000万年，同时现代药物研发已进入到生物大分子时代，原有的小鼠模型无法满足更精准的科研和临床需求。

“如果能在实验小鼠体内注入人的基因、细胞、组织或器官、免疫系统或微生物，培养出一种‘人源化小鼠’，就能解决药物靶点的‘人鼠不兼容’问题，毒副作用和药效在临床阶段之前就能被科研人员发现，并做出相应改进”，李颜解释：“人源化小鼠模型可以大大提高新药研发的速度、降低研发成本。这虽然听上去很简单,但在科研上有所突破却要花费大功夫。”

据悉，人源化小鼠模型是近年来发展迅速的类人鼠嵌合动物模型，其主要特点是通过向重度免疫缺陷小鼠品系植入人源造血干细胞，经过3个月在鼠体内发育出人的免疫系统。这种免疫系统人源化小鼠模型不仅能够模拟人体生理稳态下的免疫系统发育，也被广泛应用于抗感染与肿瘤的免疫机制及药物开发相关研究。

系统优化人源化小鼠模型，是李颜团队近十年来的主要工作。具体来说，就是使该模型稳定地重建包括人T、B、单核、粒细胞在内的多种人源免疫细胞亚群，并可在组织微环境中分化为器官特异性驻留免疫细胞。

为何只有把类器官和人源化小鼠结合起来，才能在人工环境中模拟还原出最贴近人类生理特征的动态生态环境呢？李颜解释，类器官其实就是“一团细胞”，它虽然能够在一定程度上模仿出组织器官的功能，却无法有效地模拟出一个真实、完整的生命体的生理活动，比如动态的代谢、免疫与神经等活动。

基于此，在李颜团队的研究中，他们把人源化小鼠模型当作了一种还原生命活动的“动态试验田”，将肝、肺、胰腺、胸腺与肠道等类器官移植到免疫系统人源化小鼠的脾脏内，使类器官在体内生理环境下进一步发育成熟，构建兼具功能性免疫系统和血管网络的新型复杂类器官模型。能为临床上深入了解人体生理与疾病机制，以及高效提升药物筛选与评价提供出更接近生命真实状态的模型基础，能极大弥合现有研究模型与真实组织器官间存在的差距。

“我们团队所做的创新之处就在于，突破了复杂类器官中免疫系统和血液循环系统缺失的难题，并首次描绘了生物体内类器官复杂的细胞互作图谱。”李颜表示，这样的一种“动态图谱”对生物医学基础科研和医药健康产业有着重大的研究与转化价值，它瞄准的是真实且具体的临床迫切需求。

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