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2019年度中国科学十大进展之三
---提出基于DNA检测酶调控的自身免疫疾病治疗方案
发布时间:2020-03-25     作者:   来源:《科技日报》   分享到:


  病毒的种类成千上万,其感染特点和致病方式也是千变万化,但是万变不离其宗的是,当病毒入侵时,其自身的遗传物质会不可避免地被带入到宿主细胞中。机体针对这些外源遗传物质(如DNA等)迅速做出反应,甚至不惜以伤及自身为代价,这是病毒感染导致致死性炎症的主要原因。关于外源DNA诱发免疫反应的认识可以追溯到上百年之前,然而其背后的机理并不清楚。2013年,这一领域国际上取得了重要突破,科学家鉴定发现蛋白质cGAS(环鸟苷酸-腺苷酸合成酶)是胞内DNA病毒感受器。随着cGAS被揭示,科学家发现在检测病毒入侵以外,cGAS的异常激活也直接导致一类自身免疫疾病。因此,寻找有效控制cGAS活性的手段并探究其调控机理,对抵抗病毒感染及自身免疫疾病的治疗都至关重要。

       军事医学研究院(国家生物医学分析中心)张学敏和李涛研究组与合作者发现,乙酰化修饰是控制cGAS活性的关键分子事件,并揭示了其背后的调控规律。研究人员鉴定了cGAS的3个关键乙酰化位点(K384、K394和K414),发现其中任何一个位点发生乙酰化修饰,都可以致使cGAS失去活性。进而,研究者发现乙酰水杨酸(阿司匹林)可以强制cGAS在上述关键位点上发生乙酰化从而抑制其活性。此外,对cGAS调控机制的进一步探究发现,cGAS在胞内是以复合物形式存在并发挥功能的。研究人员利用蛋白质质谱技术鉴定到了cGAS的关键调控因子——G3BP1。机制研究揭示G3BP1与cGAS结合,通过帮助cGAS形成多聚物确保其能更高效地识别DNA。在缺失G3BP1的情况下,细胞中cGAS的活性明显降低。重要的是,绿茶茶多酚的主要成分、天然小分子化合物EGCG是G3BP1的抑制剂。研究人员发现EGCG能够通过干扰G3BP1与cGAS的相互作用,抑制cGAS激活。上述研究不但揭示了机体抗病毒感染的关键调控机制,还发现了有效的cGAS抑制剂,为AGS(艾卡迪综合征)等自身免疫疾病提供了潜在治疗策略。(记者 刘垠)

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cGAS结构及其3个关键乙酰化位点

 


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