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《细胞》重磅:破解癌王奇迹幸存者秘密!科学家在生存时间超10年的胰腺癌患者肿瘤内发现特定微生物,粪菌移植或有助于拿下癌王
发布时间:2019-08-27     作者:奇点糕   来源:奇点网   分享到:

话说这人体里的微生物是真厉害,长得胖长得瘦要看它,能跑不能跑要看它,就连肿瘤免疫治疗的效果,也要看肠道菌的。

现在,就连癌中之王,各种放化疗、免疫治疗都无可奈何的胰导管腺癌,可能都在被微生物控制着。

近日,美国安德森癌症中心的Erick Riquelme和Florencia McAllister等研究发现,少数长期生存的胰腺癌患者,肿瘤中的微生物明显更为多样。多样性较高和较低的患者,中位生存期足足相差8年。而且在小鼠模型上,通过粪菌移植可以影响胰腺癌中的微生物,增加肿瘤中激活的T细胞,控制肿瘤生长。该研究发表在Cell上[1]。

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肿瘤内的微生物通过促进抗肿瘤免疫改善胰腺癌预后

号称癌中之王的胰导管腺癌确实凶险,大多患者发现即晚期,5年生存率只有可怜的9%[2]。即使早期发现了,可以手术切除,复发率也很高,中位生存期也只有24~30个月左右[2]。

不过这么凶险的一种疾病,依然是能有少数幸运儿达到5年生存的临床治愈标准的[3]。同样是胰腺癌,为啥这些人能活的这么长?

研究显示,这些长期存活的幸运儿的胰腺癌肿瘤新抗原,无论是质量还是数量,都明显高于其它胰腺癌患者[4]。特别是这里面的新抗原,很多并不像一般的肿瘤新抗原,反倒跟一些微生物抗原差不多。

微生物?确实,胰腺癌里面有不少微生物,其中一些还有可能影响肿瘤的治疗[5]。比如其中的丙型变形菌,就可以把化疗药物吉他西滨灭活,帮助肿瘤抵御化疗。而且,肿瘤里的一些微生物,跟肠道中的很像,使用抗生素改变菌群也能影响胰腺癌的治疗效果[6]。

或许,少数胰腺癌患者能长期生存的秘密,就藏在肿瘤中的这些细菌里。

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(来自pixabay.com)

研究人员获取了安德森癌症中心治疗过的43位胰腺癌患者的资料和手术切除的肿瘤样本。其中21人生存期超过5年,中位生存10.1年,被分为长期生存组(LTS)。另外22人生存期不足5年,中位生存1.6年,被分为短期生存组(STS)。此外,还有来自约翰霍普金斯医院的15位长期生存者和10位短期生存者也被纳入了研究。

通过16S rRNA测序,研究人员检测了这些患者肿瘤中的细菌。结果显示,那些长期生存的患者肿瘤中,微生物的种类数量明显多于短期生存的患者。肿瘤微生物最多样的一半患者,中位生存期有9.66年,而多样性较差的一半的中位生存期只有1.66年。

具体来说,长期生存的患者肿瘤中,α-变形菌纲、鞘脂杆菌纲和黄杆菌纲较有优势,而短期生存患者的肿瘤里则由梭菌纲和拟杆菌纲占主导地位。尤其是假黄色单胞菌、糖多孢菌和链霉菌,在长期生存患者的肿瘤中明显富集。

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肿瘤里这三类微生物与预后明显相关

根据这三类肿瘤微生物预测患者能否长期生存,在安德森癌症中心的患者中,曲线下面积可以达到0.8889,在约翰霍普金斯医院的患者中也可达到0.8667。

在进一步的研究中,研究人员又发现了一类跟长期生存关系密切的肿瘤微生物——克劳氏芽孢杆菌。将其加入长期生存预测模型后,对两家医院的患者长期生存预测的曲线下面积分别达到了0.9751和0.9917,几乎完全准确。

在对这些患者肿瘤组织的分析中,研究人员发现,长期生存的患者肿瘤中,成熟的CD8+ T细胞明显多于短期生存患者的肿瘤,携带杀伤肿瘤用的颗粒酶B的细胞也更多。而这两种细胞的组织密度都与肿瘤微生物的多样性有紧密关系,特别是CD8+ T细胞的数量,与假黄色单胞菌、糖多孢菌和链霉菌明显正相关。

这些肿瘤中的细菌,可能通过促进CD8+ T细胞的募集和活化而促进抗肿瘤免疫反应!

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长期生存的患者肿瘤中,成熟的CD8+ T细胞更多,表达颗粒酶B的细胞更多

在对3位胰腺癌患者手术切除的肿瘤样本、肿瘤旁正常组织和粪便中的微生物分析中,研究人员发现,肿瘤中的微生物大约有25%也存在于肠道,而癌旁组织中不存在肠道微生物。肠道微生物可能有能力特异性地在胰腺肿瘤上定植!

或许,可以通过改变肠道微生物的方法,改变肿瘤中的微生物,治疗胰腺癌。

研究人员获取了晚期胰腺癌患者、长期生存的胰腺癌患者和健康志愿者的粪便菌群,将其移植给了原位胰腺癌模型小鼠。毕竟胰腺癌只有9%的5年生存率,晚期胰腺癌患者基本也就等同于短期生存者了。

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长期生存者的粪菌抑制了胰腺癌的生长

相比于接受晚期胰腺癌患者菌群的小鼠,接受长期生存的胰腺癌患者菌群的小鼠身上的肿瘤,生长速度明显减慢,肿瘤体积小了70%。肿瘤中CD8+ T细胞的总数和被激活的数量也明显增多,血清中免疫因子IFN-γ和IL-2的水平也更高。而使用抗体去除CD8+ T细胞后,长期生存者的菌群对胰腺癌的抑制作用也消失了。

粪菌移植可以改变肿瘤微生物,增强抗肿瘤免疫,抑制胰腺癌生长!

论文通讯作者McAllister表示:“粪菌移植实验的结果为通过改变肿瘤免疫微环境来改善胰腺癌治疗提供了一个重要的治疗机会。这里有希望,但我们还有很多工作要做。”


参考文献:

1. Riquelme E, Zhang Y, Zhang L, et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes[J]. Cell, 2019, 178(4): 795-806. e12.

2. SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2018[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68(1): 7-30.

3. Dal Molin M, Zhang M, De Wilde R F, et al. Very long-term survival following resection for pancreatic cancer is not explained by commonly mutated genes: results of whole-exome sequencing analysis[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(8): 1944-1950.

4. Balachandran V P, Łuksza M, Zhao J N, et al. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer[J]. Nature, 2017, 551(7681): 512.

5. Geller L T, Barzily-Rokni M, Danino T, et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine[J]. Science, 2017, 357(6356): 1156-1160.

6. Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, et al. The pancreatic cancer microbiome promotes oncogenesis by induction of innate and adaptive immune suppression[J]. Cancer discovery, 2018, 8(4): 403-416.

头图来自thehansindia.com

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